近日，24848威尼斯钱旭教授课题组联合南京医科大学第一附属医院神经外科尤永平教授团队与浙江大学转化医学研究院吕志民教授在Nature Communications杂志上发表一篇题为 Hypoxanthine phosphoribosyl transferase 1 metabolizes temozolomide to activate AMPK for driving chemoresistance of glioblastomas 的文章，首次发现次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1（HPRT1）可催化TMZ代谢产物AICA转变为5-氨基咪唑-4-羧化核糖体-5-磷酸（AICAR），进而激活AMPK信号通路驱动胶质母细胞瘤（GBM）化疗耐药。
该项研究发现，TMZ来源的AICA可显著激活AMPK信号通路。通过对分子结构对比分析发现，AICA与AICAR结构高度相似，AICAR仅比AICA多一个核糖-5-磷酸结构。通过同位素示踪联合质谱检测发现，TMZ源性AICA可生成AICAR。进一步检测发现HPRT1是催化AICA生成AICAR的关键酶。通过质谱检测等发现，激活的AMPK可磷酸化修饰核糖核苷酸还原酶（RNR）催化亚基RRM1 T52位点，增强其催化效率，促进脱氧核糖核苷酸生成，加速肿瘤细胞DNA损伤修复。联合使用HPRT1抑制剂6巯基嘌呤（6-MP），有助于提高胶质瘤对TMZ的敏感性。该研究还发现HPRT1与复发胶质瘤样本中AMPK/RRM1轴激活水平成正相关，高水平HPRT1预示着肿瘤患者的不良预后。
该研究成果打破了既往对TMZ的认知，揭示TMZ是“矛与盾”的复合体，应重新审视TMZ可能存在的“自身缺陷”，进一步探索如何克服“盾”的作用来更好发挥其“矛”的优势，从而有效提高TMZ临床治疗效果。基于本项目研究成果，尤永平教授研究团队正在开展“6-巯基嘌呤联合替莫唑胺治疗复发胶质母细胞瘤的疗效和安全性研究”前瞻性、单臂临床研究。
24848威尼斯钱旭教授、浙江大学转化医学研究院吕志民教授与南京医科大学第一附属医院神经外科尤永平教授为该论文共同通讯作者。南京医科大学姑苏学院博士后尹建星、南京医科大学第一附属医院神经外科王协锋副教授和24848威尼斯葛新副教授为该论文共同第一作者。
刊物：Nature Communications
标题：Hypoxanthine phosphoribosyl transferase 1 metabolizes temozolomide to activate AMPK for driving chemoresistance of glioblastomas
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-41663-2